耐人寻味第9期抗耐多药肺结核治疗方案个体

耐人寻味

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耐人寻味青年播客聚集了全中国最具潜力的中青年结核医生。7月20日19:30-20:30九期开播。

本期邀请到的主播为陕西省结核病防治院的刘莉医生；嘉宾医院的唐志冈医生，医院的金武医生。

短程方案

短程方案

MDR-TB短程化疗方案的推广使疾病治愈率、患者依从性有所提升，然而短程方案的适应人群较为严苛，大部分MDR-TB患者尤其是复治患者只能选择长程治疗方案，长程MDR?TB治疗方案是指至少由4种有效抗结核药物组成的18~20个月的治疗方案，WHO及我国相关指南推荐了几套长程MDR-TB化疗方案供参考，但临床情况通常较为复杂，由于各种原因推荐的方案都不适用时，需要根据耐药结核病的化疗原则及方案的选药原则组成个体化治疗方案。本期我们来探讨MDR-TB个体化长程方案的临床应用。

讨论要点

讨论要点

第一、MDR-TB或RR-TB为何需要长时间的化疗？化疗不充分会有什么危害？

第二、个体化长程化疗方案如何进行制定

第三、在长程治疗方案中选药的比率，哪种药会长期参与？

第四、癫痫合并结核性脑膜炎患者用药方案

第五、利奈唑胺引起周围神经反应的处理方案

下面是主持人与嘉宾讨论的文字稿。

刘莉:今天我们主要讨论的题目就是短程化疗方案和长程化疗方案，在耐药结核病患者治疗中的应用问题。短程化疗方案具有特殊限制，要求患者没有接受过二线抗结核药物治疗或者用药不足一个月。短程治疗方案比较强，即A组药加B组药，使用该方案具有疗程短、治疗依从性较好的特点。考虑到短程治疗方案使用病例数较少，对于其治愈率问题尚不确定，以及患者经济负担问题，需要今后进一步探讨。对于复治的患者、抗结核治疗时间比较长、或存在合并症、或是药物不耐受的情况，我们都会选择长程治疗方案。长程治疗方案治疗需要18到20个月的时间，需要至少4种药物联合使用才能治愈。由于疗程长，患者不良反应发生率、经济负担、治疗依从性有可能会受到影响。所以我们本次讨论共同话题就是如何为患者制定合理长程或短程治疗方案，其各自利弊在哪里？首先金主任谈一下长程治疗方案的化疗时间和它化疗不充分所带来的危害。

金武:刘主任好。长程治疗方案多年来积累不少治疗经验，但是近年来，短程方案的治疗开始逐渐广泛的应用于临床，尤其是A+B组五个药组成的超短化治疗方案，目前我们有部分患者使用该方案，目前治疗效果不错，具体的数据我们在进行进一步的统计。关于长程治疗的问题，我们知道，耐多药患者多数是复治患者，有很多患者还有一些肺上的损毁。如果说这些血供不充分的地方，化疗不充分，很有可能造成后期的一些复发情况。所以，长程治疗对于每个患者是一个个体化的治疗方案，我们一定要依据患者的实际病情、病灶特点、既往的用药史，制定一个符合实际情况的最佳长程治疗方案，并且通过随访督导，让患者坚持下去，这是我们在临床工作中需要做的一件事情。下面请唐主任讲一下。

唐志冈:在多年的临床当中，在一些新药没出来之前，主要还是长程治疗方案。很多新药出来后，能够缩短一些疗程，有了一些更新的短程治疗方案。但是在临床中我门用的比较多的主要还是长程方案，长程方案适用范围广，短程方案适用范围有些局限，需要初次诊断为耐多药肺结核，或者多有些药物没有耐药的情况下，才可能疗效较好。但是对于复治、或者治疗多次、或者有更多耐药，大多数是选择长程治疗方案。长程治疗方案，按照选药的原则，药物的有效性、安全性，药敏结果，既往用药史，患者的经济承受力和药物的耐受性等制定。药物的相互作用之间，我们依据最新的指南，从A组和B组选取，若AB组药不能组成方案的话，再从C组选取组成有效的方案进行治疗。用注射剂的话，对于患者有些不方便，优先选择口服药。长程治疗方案，在坚持规律治疗的情况下有很好的效果，但如果不坚持规律的治疗，可能造成更多耐药或治疗失败，可能后果是比较严重的。

刘莉:我同意两位专家以上的意见。对于长程和短程的选择，由于短程方案全由新药组成，新药价格高，同时其不良反应可能会比普通的方案多，如在年以前，我们使用阿米卡加左氧氟沙星的联合方案，再加D组药物，耐药患者也有治愈的情况，估计在50%以下。但随着新药引进，我们的方案开始同步更新，但个人认为临床上长程治疗方案的患者居多。原因，其一是担心经济上的负担；其二是担心新药不良反应发生后处理起来比较棘手；其三就是希望疗程更长些，因为疗程相对更长的情况下，它可以杀灭各个时期的细菌，体内持留的细菌数量就会减少，有利于患者彻底的恢复。所以，大家会坚持长程治疗方案。复治患者因为反复治疗的原因，其药物敏感性可能会有一些问题，因此，其痰菌转阴时间可能会比初治患者长，所以疗程越长，对这种患者的恢复可能更有帮助。所以我们倾向于这种个体化的长程治疗方案。

刚才唐主任基本上讲了一下长程治疗方案制定的原则，我想问一下二位教授，你们在长程治疗方案中选药的比率，哪种药会长期参与？如A组会选哪些药，B组会选哪些药来制定这样的方案？金主任。

金武:在临床实践中，我们根据WHO指南的选药原则，优先选择AB组的药物。A组药物，贝达喹啉、利奈唑胺和喹诺酮类，其中喹诺酮类的原发耐药率比较高，我们根据患者的喹诺酮类药基因检测，快速检测结果，只要不耐药，喹诺酮类优先考虑。利奈唑胺源于其强大的杀菌能力，在没有禁忌的情况下，也必须要选。贝达喹啉虽然价格比较高，但是各地也有一定的报销和报销补贴政策，所以贝达喹啉在临床上的应用也是逐渐增多的。

我们的想法是A组的三个药只要没有相对的禁忌，当然是必选的。B组的氯法齐明和环丝氨酸。抛开相关的基础病的禁忌之外，氯法齐明不容易被很多的年轻的尤其是女性患者所接受，选择率稍微要低一些，当然也有的从疗效着想，还是听从医生的建议，优选氯法齐明。当AB组五个药物里面不能完全选择的时候，那么从C组药物里面进行选择。我很同意刚才唐主任的意见，关于注射剂的使用，目前来说在整个方案的制定中的地位是逐渐的在下降，但是抛开它的不方便的因素来说，它的杀菌性能力还有经济性还是相当的相当的不错。我也在我们临床上用了很多年阿米卡星和卷曲霉素，在其他的药物有相对禁忌不能使用的时候，我们还是经常会选用一些，这就是我们在临床上的一些选药原则。

唐志冈:我们现在的选药原则大体和金主任的一样。首先患者进来后，我们根据他的耐药结核病情况，优先选择A类和B类。喹诺酮类的左氧氟沙星、莫西沙星，利奈唑胺，价格相对便宜，大部分还是能接受，如果没有什么禁忌的情况下，会优先选用。贝达喹啉，价格稍高，患者能接受，我们会选择，因为其可以缩短疗程。如果不能接受，我们会从B组里再选环丝氨酸、氯法齐明，氯法齐明的话，因为使用氯法齐明的患者基本都出现了皮肤变红变黑的情况，所以女性患者不太容易接受，男性患者容易接受一些。因此，B组的环丝氨酸相比氯法齐明，只要没什么禁忌，使用比例比氯法齐明要高些。如果前面还不能组成方案，我们再在C组选，C组药里面根据药敏试验或者以前用药的情况，在没有用过的药里选择1～2种组成方案，到时再追踪他的药敏结果。我们平时注意的是氟喹诺酮类耐药的一个情况。我想请问二位主任，氟喹诺酮类耐药了，我们很多是做基因测序，快速的检查，它没有区分左氧氟沙星跟莫西沙星，只是提示氟喹诺酮类耐药，左氧氟沙星我们肯定不会用，但是莫西沙星用不用，我不知道二位有什么意见？因为莫西沙星的话，我们可能根据病人的实际用药情况，如果以前没用过，或者只是单纯的培养结果未出来之前，莫西沙星我们可能会选用，这个想听一下你们的意见。

刘莉:我们这里是这样，对于MDR或者RRTB的患者，如果经济允许，我们会积极推荐使用短程方案，特别是初治的患者用短程治疗方案，即A加B的方案，这样疗程短，患者依从性好，虽然费用可能比长程治疗方案高，但是整体来说对患者是获益的。经济条件不允许的情况下，我们一般不会首先选择贝达喹啉，我们会用利奈唑胺加喹诺酮类再加B组药物再加C组里面2～3种敏感药物，组成5～6种的治疗方案。如果患者已经变成了pre-XDR，喹诺酮类耐药的情况下，我个人意见必须加贝达喹啉。因为，一，他耐药品种太多；二，这种反复治疗的患者，C组有的药物，如乙胺丁醇、吡嗪酰胺，这种药的敏感性体内和体外有一定差异，且这些药物的DST可靠程度差，我们选用时更慎重。所以我还是推荐患者去用贝达喹啉A加B的方案。必要的时候，如果有不良反应的发生的情况下，再加C组的药物上去。XDR也是按这个方案，贝达喹啉、利奈唑胺和氯法齐明、环丝氨酸必须要选的，其他由C组未使用过，药敏敏感的药物组成，因为它主要的核心药物喹诺酮类用不了了。

关于唐主任刚才说的，我们的核酸检测里头出现了喹诺酮耐药这种情况，如果患者是复治情况，既往用过喹诺酮药物，我们就会按照Pre-XDR处理了，就不再会选用喹诺酮。如果说他既往未接触抗结核药物，是个初治的，出现喹诺酮耐药的情况下，会选用莫西沙星，但是莫西沙星已经不再列为核心药物的队列里头，只能说它是一个可能有效的药，就算增加这个方案治疗的联合用药，不能当它是核心药物去使用，我们是这样处理的。

金武:关于喹诺酮耐药基因快速检测以后，如果是阳性，我们的处理基本原则就是，如果剩下的药物能够组成有效方案，我们就尽量不选择喹诺酮类的药物。或者是像刘主任说的，仅仅选择莫西沙星作为一个可能会有效，也可能无效的一个补充治疗。当它组成不了有效方案的时候，我们还是会选择莫西沙星。当然这个药物的有效性是处于已知的，还需要继续去多选择一些药物来完善这个抗痨方案。

刘莉:我们还会等一二线或16种微孔药敏回来，再重新评判一下莫西沙星跟左氧氟沙星到底是哪个耐药，哪个敏感。比如说在莫西沙星敏感的情况下，我们有可能还会再加入治疗方案，但是可能不是核心药物。如果患者实在是组成不了有效方案的情况下，可能会用大剂量的莫西沙星，看一下会不会有效果。我想问一下，目前来说，你们的个体化治疗方案、长程治疗方案，阿米卡星用得多不多？

金武:阿米卡星在我们这里应用虽然说比以前要少一点，但是目前来说整体还是比较多的，因为我们有很多比如说肝损害，肝脏基础疾病的一些患者，肝毒性药物没有办法选用的情况下，阿米卡星这一类的药物，还是作为一个很有效的补充。

唐志冈:我们这边阿米卡星的话，现在全口服的多些，因为阿米卡星的优势就在于价格便宜，很多病人能够接受，他只要没有耳毒性、没有听力异常、没有肾功能异常的话，一般患者很多还是能接受的。但是阿米卡星用药，我们一个是追踪它的药理结果，另外一个我们用药不像以前，可能满6个月，我们现在一般头三个月可能建议患者每天打，过了三个月之后，因为考虑这些药物的副作用，我们可能就是隔天打。

刘莉:我们前段时间有个项目组的病人，用了阿米卡星三个月后就出现了耳毒性，就是听力明显的下降，需要戴助听器。所以我觉得在用这个药的时候，还是建议大家更谨慎一些，严密监测不良反应，因为阿米卡星的耳毒性不良反应是不可逆的，用上去之后有可能会影响他终身的生活质量。我想问一下，长程治疗方案里，除了XDR患者，使用全口服贝达喹啉治疗的MDR或RTB患者多吗？

金武:我们这边的话，贝达喹啉目前的临床应用是呈现一个逐步增多的趋势。不光像以前一样用于XDR或者是pre-XDR，现在的MDR或者是RR-TB这样的患者经常有选用贝达喹啉，除了有些是因为各种各样的基础疾病，不能组成有效方案外，甚至有的初治的RR-TB患者，认为贝达喹啉的效果好，即使能够组成其他的有效方案，也坚决首选贝达喹啉，这样的患者也越来越多了。

唐志冈:在我们这里，XDR、pre-XDR肯定优先使用贝达喹啉的A类药，但是对于那种耐利福平耐药和耐多药的患者，能够用的且有经济条件，我们都会建议首选用。我们讲的一个最好的优点就是能够缩短疗程，我们很多病人的疗程可能只需要一年到一年半。所以有很多病人用，我们大概的比例没统计过，估计可能1/4~1/3。

刘莉:想问一下两位主任，你们使用贝达喹啉治疗耐药结核病的特殊人群多不多？比如老年人、孕妇和儿童这样的病人多不多？有这样的特殊病例吗？

金武:我们这里贝达喹啉使用年纪最大的可能在73岁，当然年龄越大，心脏毒性发生概率也会越高，年龄最小的在十几岁左右，孕妇没有用过。关于贝达喹啉的特殊人群使用，我们现在也是想做一做这方面的一些探索，但是目前手上的资料并不是很多。

唐志冈:我们60多岁的用过，70岁以上的用的比较少。

刘莉:我们的经验就是贝达喹啉还是严格按照说明书，大于18岁小于65岁的患者才会选用。利奈唑胺，对于没有特殊的限制的情况下，我们会用。但是我们总体来说，接触耐多药病人最大的年龄也就是70多岁，没有更大的年龄。我还想问一下，大家在治疗耐药结核病过程中，发现哪个药物的不良反应最多或者是最难棘手去处理的？你们有没有发生血小板减少的病人，我们耐药病人发生血小板减少的病人特别多。想听下两位专家的意见，你们在治疗耐药结核病过程中，觉得哪个药的不良反应会多一些，你们在过程中会更慎重一些？

金武:副作用发生概率最高的肯定是利奈唑胺，但是这个药物它的杀菌能力很强。一般来说我们也是常规使用了，但是它最明显的副作用就是一个造血抑制的问题，还有一个是周围神经炎的问题，发生率相当之高，而且也比较难得恢复，尤其是周围神经炎。再就是血液系统的问题，利奈唑胺造成的血细胞的减少是时有发生。当出现了以后，剂量的选择是停用是减半，这个方面确实经验也不是很丰富，正在逐步的一个摸索阶段。什么样的人需要停用，什么样的情况下可以恢复半量，甚至全量，这个还希望听听两位主任的意见。

唐志冈:对于耐多药肺结核的患者使用利奈唑胺的副作用就是周围神经麻木。所以我们在临床治疗过程中，如果出现这种情况，如果病人治疗满半年之后，利奈唑胺我们可能有的会减量，有的会停止使用，根据他的情况或者调整为其他的药物。另外血细胞低的，不单纯是利奈唑胺，血小板倒是少一点，但是血小板低的很多有肝脏疾病，或者脾功能亢进，他血小板水平长期低，我们可能就是边治疗边观察。我们有白细胞低的，白细胞老是只有2.0×/l-.3.5×/l，停了药之后可以恢复，但是一上药，它又很低。这种病人我们遇到的比较多，就是引起白细胞低的也还比较多。

刘莉:我们也是白细胞低的比较多，但是白细胞低的感觉是能对抗，就是加了升白药物或者打瑞白之类它能维持住，所以我们一般也不会突然去停药。

我们有一个MDR的患者，是血行播散性肺结核，合并结核性脑膜炎。联合了左氧氟沙星、利奈唑胺、氯法齐明、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、阿米卡星的治疗方案（环丝是心理评估没有过），病人就出现了手、脚肿，尤其脚踝以下明显，关节疼痛无法耐受。所以停用利奈唑胺、吡嗪酰胺。停掉之后上述症状好转，目前的方案，我觉得透过血脑屏障的药物是不足的，因为脑脊液里Genen-Xpert是阳性的，R也是耐药的。耐药性结核性脑膜炎和血行播散性肺结核诊断是明确的。如果这样的方案透过血脑屏障药物不多的情况下，这个病人有可能愈后不太好。我想征求两位的意见，这个方案该怎么制定？

金武:关于结核性脑膜炎的，尤其是耐药性的结核性脑膜炎的方案选择，首先一个原则，尽量地多选用透过血脑屏障的药物，首选异烟肼，利奈唑胺，喹诺酮类，莫西沙星要优于左氧氟沙星。再环丝氨酸，吡嗪酰胺、氯法齐明，这些透过性都不错。乙胺丁醇、阿米卡星基本上没有透过性，还有利福平，虽然说透过血脑屏障不行，但是一般来说只要不是耐药的患者，还是要把他加入到这个方案中，因为它还有一个协同的作用。针对刚才刘主任说的这个病人，它的主要的副作用就是脚踝关节疼痛，这个疼痛的原因，按照你们的考虑应该是吡嗪酰胺引起的一个痛风性反应，利奈唑胺周围神经炎，但是根据这个情况，我觉得吡嗪酰胺和这两个药物应该还是可以选择一个药，应该可以把利奈唑胺先得选择上来。利奈唑胺引起疼还是比较少，多数是引起麻。利福平可以加上来，左氧氟沙星可以调整为莫西沙星。环丝氨酸没有过，氯法齐明可以选。高剂量的异烟肼还是可以选。这是我的意见，谢谢。

唐志冈:对于耐药的结核性脑膜炎患者，我们有一点说以前也是我们学的，利奈唑胺用的话可能一般是静脉用药，而且用的量比较大，在头一两个月。其他的没有什么特别要说的。

金武:耐药结核病的药物不良反应较敏感结核病多，多与耐药结核病选择药物有关，比如利奈一用上去它就是重度贫血，血红蛋白在5克以下，需要输血，还有病人本身基础病，不能组成一个有效方案。在这种情况下，我觉得应该是考虑一个主要矛盾和一个次要矛盾的问题，在这种情况下救命是最重要的。所以说在有一些药副作用很明显存在的情况下要跟患者沟通好，宁愿允许这些药副作用的存在，也要选择这些能够透过血脑屏障的药物来保命，我是这样的一个意见。

刘莉:对于我们这个耐药性结核病合并脑膜炎患者的用药选择，同意金主任的意见，我们利奈唑胺减少使用，加用高剂量的异烟肼加强方案，看治疗效果。下面，看两位主任还有什么样的问题，可以提出来，大家讨论一下。

金武:好，我先说一个问题。刚才刘主任说到结核性脑膜炎，我们有很多结核性脑膜炎的病人发了一个癫痫。在癫痫患者很多药物是有一定的禁忌的，比如说喹诺酮药物，比如说环丝氨酸，比如说异烟肼，但是这几个药物又是透过血脑屏障相当好的，治疗结脑的一些核心药。在这种情况下，大家是怎么处理的呢？

刘莉:最近我刚刚也收到这样一个癫痫合并结核性脑膜炎的患者，患者没有耐药，是一个敏感菌的病人，也有可能跟脑部疾病诱发的癫痫是有关系的，因既往没有癫痫病史。和金主任考虑的一样，因为异烟肼、喹诺酮、环丝氨酸都会诱发癫痫，所以大部分的能透过血脑屏障的药物基本被排除在外。所以我们选取利福平加利奈唑胺再加吡嗪酰胺、乙胺丁醇的治疗方案，但是会不会有效？还不太清楚，因为刚用药，所以我想看一下治疗之后，看一下病情的变化，脑蛋白的变化，如果病情控制不好，向患者家属告知后，在抗癫痫的同时，适用喹诺酮或异烟肼加强方案，我是这样考虑的。

金武:我们这边结核性脑膜炎合并癫痫有一些经验体会。癫痫的发生要看是什么原因？是继发于颅内病灶的原因，还是由于既往有癫痫病史。针对诱发癫痫的药物，尤其是对于耐药的病人选择余地不大的情况下，这些药物如果一旦全部都不选的话，它很难组成有效方案。我们也在尝试在在服用抗癫痫药物的同时，加用这些药物来看他的相应的一些反应，然后联合神经内科的一些专家进行这种跨学科的联合控制，来调整他的抗癫痫药物和我们的抗结核药物，来达到一个既能够选用这些药物又能控制癫痫发作的一个情况，目前确实还在进行之中，以后看能不能整理这样的一些数据出来再跟大家分享。

刘莉:好，谢谢。合并癫痫的结核性脑膜炎的病人，你们现在选用什么方案？

金武:手上的一个病人，我们还是选用了喹诺酮类和环丝氨酸，异烟肼暂时没有选用，因为异烟肼诱发癫痫的这个能力似乎要更强一些，所以暂时还没有选用。我们同时用的抗癫痫的药物是丙戊酸钠、德巴金，剂量方面，医院的神经科的专家对我们进行了一些调整和监控。目前这个患者情况还好，癫痫并没有发作。

刘莉:对，经验很宝贵，我们以后如果有这样的病人，我们可以尝试一下。

唐志冈:我想两位主任提一个问题。利奈唑胺引起周围神经反应，你们的处理是直接停用利奈唑胺，还是减量还是停用之后再用？你们后续是怎么治疗的？

金武:利奈唑胺引起周围神经炎，我们在临床上基本上碰到了很多，一般来说就是几个步骤，第一个，当患者出现了双脚麻木的情况下，首先是考虑辅助治疗，比如说营养神经的甲骨安，还有相应的一些鼠神经生长因子等等这些药物的应用，再一个配合中医的电疗、针灸进行处理。当我们给予的辅助治疗没有太大的效果，而且患者的麻木范围持续地进展的时候，我们可以考虑进行减量，一般是减半使用。减半使用了以后还是不行，且进一步的麻木，甚至进展到步态不稳，或者是出行还需要坐轮椅。这种严重影响到生活的情况下，我们就对利奈唑胺进行停用。停用了以后，说句实话利奈唑胺的杀菌能力应该是不好找到替代的药物，我们还是要对他这个方案进行一些补充，选择一些药物来进行方案的完善。

刘莉:对，我们的处理方法基本上跟金主任一样的，就是要看病人耐受程度，他的脚麻手麻范围，还有就是病人治疗的疗程，他的治疗方案里利奈唑胺起到何种的作用。比如说他平常病情比较轻，或者是我们治疗已经快半年的时候，有可能会直接就停掉了。

唐志冈:两位主任，我还想分享一下。对于利奈唑胺可能引起的周围神经反应能否通过早期干预减轻或缓解患者的周围神经反应？

刘莉:唐主任的这个观点很新颖。你说的意思是，在使用利奈唑胺没有发生毒副作用的情况下，早点用理疗的方法，中医治疗的方法，或者是我们药物的干预，让他的药物能持续使用，会不会减免这种不良反应的发生或者避免发生，让我的利奈唑胺能持续用下去。

唐志冈:是的。我们在出现副反应初期的阶段早点干预，目前一些年轻的患者，好多都能够缓解。我们不单是有中医免疫，还有一些散养免疫治疗，还有营养治疗都上去了之后。但是以后还需要观察，看是不是早点干预能够让副反应减轻，我们看以后有机会再讨论一下这个情况。

刘莉:今天我们就讨论到这里，谢谢各位。

总结

各位老师针对MDR-TB个体化长程方案的临床应用做了精彩的分析和讨论，也列举了一些典型案例，希望我们今天的讨论能给大家在用药方面提供一些帮助，能让患者的治疗更加安全，能更好地完成疗程。时间不早了，非常感谢各位老师的积极参与！期待下次再见！

往期话题回顾：

耐人寻味第8期：抗耐多药肺结核治疗方案短程方案

耐人寻味第7期：抗耐多药肺结核治疗方案短程方案经验分享

耐人寻味第6期：抗耐多药肺结核治疗方案药物相互作用导致的不良反应

耐人寻味第5期：抗耐多药肺结核治疗方案耳毒性肾毒性皮肤等不良反应

耐人寻味第4期：抗耐多药肺结核治疗方案心血管、内分泌及代谢不良反应

耐人寻味第3期：抗耐多药肺结核治疗方案精神、神经系统不良反应

耐人寻味第2期：抗耐多药肺结核治疗方案消化系统不良反应处理

耐人寻味第1期：抗耐多药肺结核治疗方案疗效监测预判

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