周爱萍教授MSIHdMMR消化系统癌症

　　

*仅供医学专业人士阅读参考

恩沃利单抗对MSI-H/dMMR消化系统肿瘤疗效明确，给予患者全新治疗选择！

结直肠癌、胃癌、食管癌等消化系统癌症均属我国高发肿瘤，且多数患者确诊时已为晚期，无法接受根治性手术治疗，同时，化疗等传统治疗方案疗效有限。幸运的是，近年来PD-1/L1抑制剂强势进军，显著改善了治疗效果。其中我国自主研发，首个皮下注射给药的PD-L1纳米抗体恩沃利单抗就表现出较好的疗效。

近期，恩沃利单抗治疗高度微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者的II期注册临床研究正式发表[1]，“医学界肿瘤频道”特邀该研究分中心的主要参与者、中医院国家癌症中心肿瘤内科周爱萍教授，分享消化道肿瘤免疫治疗的发展以及恩沃利单抗在临床研究中的实战表现。

周爱萍教授精彩视频明确选择MSI-H/dMMR“优势人群”，充分发挥免疫治疗价值

周爱萍教授指出：“MSI-H/dMMR患者是免疫治疗最为确定的优势人群，早在年美国食品药品监督管理局（FDA）就批准免疫检查点抑制剂用于存在此类特征的实体瘤患者，单药治疗的客观缓解率（ORR）可达30%-40%，且大部分患者缓解时间较为持久，此后又有PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂的双免疫方案用于MSI-H/dMMR晚期肠癌患者取得成功，客观缓解率可达60%[2]。”

基于以上研究，欧美权威指南自年起对MSI-H/dMMR晚期结肠癌患者治疗推荐使用免疫检查点抑制剂。年美国国家综合癌症网络（NCCN）结直肠癌指南具体推荐为：在不可手术切除的晚期或转移性的MSI-H/dMMR晚期结肠癌，推荐帕博利珠单抗或纳武利尤单抗+伊匹木单抗，而对于单纯肝和/或肺转移结肠癌的术前新辅助或转化治疗，免疫治疗也作为推荐的治疗手段之一。在III期研究中，帕博利珠单抗单药一线治疗的ORR接近45%，显著优于化疗对照组，且患者的无进展生存时间为化疗组一倍[3]。由于伊匹木单抗在我国尚未获批转移性结直肠癌（mCRC）适应证，版CSCO指南主要推荐免疫检查点抑制剂单药治疗。

基于免疫治疗在MSI-H/dMMR晚期结直肠癌疗效突出，已有临床研究将免疫治疗的应用进一步前推，用于围手术期MSI-H/dMMR肠癌患者的新辅助/辅助治疗，如最早报告的NICHE研究使用纳武利尤单抗+小剂量伊匹木单抗作为新辅助方案，治疗7例I-III期dMMR结肠癌患者全部达到主要病理缓解（MPR），其中4例（57%）达病理学完全缓解（pCR）[4]，提示治疗降期效果良好，但疗效和长期获益仍需要更大样本量的前瞻性研究进一步证实。国内多个中心正在探索免疫治疗或免疫联合化疗作为MSI-H/dMMR肠癌新辅助治疗的研究。对可手术结直肠癌新辅助治疗人群的选择要慎重，需要对患者进行准确分期和全面评估，尽量避免过度治疗和严重不良反应。

精准治疗检测先行，MSI-H/dMMR的检测应注意哪些问题？

通过精准检测寻找MSI-H/dMMR患者，是使用免疫治疗的基础，周爱萍教授指出：“约有15%左右的可手术结直肠癌为MSI-H/dMMR[5]，其中80%为散发性，20%为遗传性的林奇综合征患者。目前美国NCCN、中国CSCO指南均推荐对所有结直肠癌患者开展MSI-H/dMMR检测，以助临床预后判断和制定治疗策略。”

目前临床上对MSI-H/dMMR的检测方法主要包括免疫组化法（IHC）检测错配修复蛋白、PCR和二代测序（NGS），其中PCR法为MSI-H为检测的金标准，NGS法可同时获得肿瘤组织的其它基因突变情况、肿瘤突变负荷（TMB）等信息，两种检测方法的可重复性高。

IHC法简单快速，但有一定局限性，受组织固定、染色技术等问题的影响，也无法检出少数导致MSI-H、但不影响错配修复蛋白表达的基因异常，在组织活检小样本上进行检测的准确性有时可能也不如手术切除的大标本。周爱萍教授指出：“临床需要根据情况选择合适的检测方法，如IHC法检测与临床表现不符时，应采用PCR或NGS法；NGS的不足之处包括技术复杂、费用昂贵、无法检出MLH1基因甲基化、大片段缺失的情况，因此，两类方法有时是互补的。”

单药治疗效果显著，恩沃利单抗为MSI-H/dMMR患者提供治疗新选择

恩沃利单抗（envafolimab）是我国自主研发的PD-L1纳米抗体，与已经上市和在研的PD-1/PD-L1抗体相比，恩沃利单抗具有独特优势，它保持了PD-L1抗体药物高疗效、安全性良好的优点，又具有分子量小、亲和力高、稳定性好、皮下注射给药方便的特点。

近期公布详细数据的一项国内临床II期研究显示，恩沃利单抗单药用于MSI-H/dMMR患者二线以上治疗的ORR为42.7%，中位无进展生存期为11.1个月，1年总生存率为74.6%[1]。周爱萍教授表示：“恩沃利单抗在这一研究中的疗效数据，与国外已获批的PD-1抑制剂基本相当，安全性也相对较好，且恩沃利单抗给药方式为每周一次皮下注射，药物在常温下稳定，注射部位限制少，可轻松完成给药，提高患者的治疗依从性和生活质量。”

表1恩沃利单抗治疗中国MSI-H/dMMR实体瘤患者疗效

此外，近期恩沃利单抗的临床I期研究数据还提供了mg每3周（Q3W）或mgQ4W皮下给药方法的药代动力学结果。研究发现，以Q3W或Q4W的方式给药，首次给药后药物半衰期约为14天，给药5周期之后的药物稳态半衰期为23天，支持了恩沃利单抗以mgQ3W或mgQ4W的固定剂量给药方案进行后续临床探索，预期能进一步提高恩沃利单抗用药的便利性，提升患者用药体验[6]。周爱萍教授所在中心也参与了恩沃利单抗的注册临床研究，并提供了一例典型案例，周爱萍教授表示：“恩沃利单抗治疗在用药便利的同时，展示了让人印象深刻的良好疗效，实现了持久缓解”。

病例信息：二线使用恩沃利单抗治疗，显著缓解，且PFS长达近两年

患者男，53岁，年5月肠镜检查时发现“右半结肠癌”，遂接受右半结肠癌根治术，术后病理提示中分化腺癌，未见淋巴结转移（具体不详），术后予FOLFOX方案化疗6周期，年因“肠梗阻”发现肿瘤复发，再度行手术治疗，病理结果及术后化疗情况不详。

年3月患者再度出现下腹部疼痛，便中带血且进行性加重，结合病史考虑为第二原发可能性大，外院PET-CT见降结肠高代谢软组织密度肿块影，考虑恶性肿瘤，结肠癌或术后复发可能性大，并灶周淋巴结转移，左侧髂总血管旁淋巴结转移，年5月再行左半结肠癌根治术，术后病理提示中分化腺癌，见多灶脉管内浸润，灶性侵犯神经，侵犯肠壁全层穿透浆膜并侵犯相邻小肠全层至浆膜层；肠周淋巴结转移3/17；腹膜后见转移性粘液腺癌。

患者此时分期为pT4bN1bM1，基因检测：RAS、BRAF野生型，ERBB2（2.CT），PTEN（c.delA），TP53（c.CT）突变，免疫组化显示：MLH1+、PMS2+、MSH6+、MSH2-，dMMR。年8-12月患者在外院接受6周期XELOX+贝伐珠单抗治疗，但治疗应答不佳，年4月复查CT见患者腹膜后转移病灶侵犯左侧输尿管，继发左肾积水，肝S5、6段有低强化小结节，至我院复查MRI提示肝脏多发转移。

年5月8日起，患者接受恩沃利单抗mg皮下注射Q7d，Q28d治疗至今，治疗1周期后患者左侧腹股沟处疼痛即消失，治疗4周期、16周期后疗效评估均为部分缓解（PR），缓解至年3月仍持续，患者接受恩沃利单抗二线治疗的无进展生存期（PFS）≥23个月，缓解持续时间≥20个月，提示恩沃利单抗良好的治疗效果，且不良反应程度轻微，患者仅报告过发生皮疹，评定为1级，目前建议患者继续使用恩沃利单抗治疗。

未来发展前景可期，恩沃利单抗将全面出击

对恩沃利单抗未来的临床探索方向和领域，周爱萍教授认为：“目前恩沃利单抗已获受理的适应证申请为既往标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌、胃癌及其他晚期实体瘤，治疗的ORR达到42.7%，因此，未来探索一方面应采用联合免疫检查点抑制剂、化疗、靶向药物等治疗继续提升疗效，另一方面则应继续细化选择治疗优势人群，使用分子标志物提升治疗的精确性。”

基于恩沃利单抗后线治疗晚期MSI-H/dMMR患者的良好疗效，后续临床研究也会继续向前推进，用于一线治疗或围手术期新辅助/辅助治疗。而在MSI-H/dMMR实体瘤以外，恩沃利单抗也必然会开展治疗其它癌种的临床研究，如用于治疗既往非免疫检查点抑制剂治疗失败的多形性肉瘤（UPS）/纤维组织细胞肉瘤（MFS）患者的ENVASARC研究，已于年12月在美国完成首例给药。周爱萍教授指出：“恩沃利单抗的皮下给药方便快捷，安全性整体良好，应探索在老年患者、一般状况不佳、肝肺功能差等特殊患者人群中的应用。”

专家简介

周爱萍教授

中医院/国家癌症中心主任医师，内科副主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌/胃癌/智慧医疗专业委员会常务委员

中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会副主任委员

中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤MDT分会副主任委员

中国老年学学会老年肿瘤专业委员会(CGOS)副干事长、胃肠专家委员会副主任委员

擅长领域：

胃癌、结直肠癌、食管癌、肝胆胰等消化道肿瘤以及肾癌、膀胱癌、肺癌等恶性肿瘤的化疗、生物靶向和免疫治疗。对抗癌新药的临床研究经验丰富。

参考文献：[1]LiJ,DengY,ZhangW,etal.Subcutaneousenvafolimabmonotherapyinpatientswithadvanceddefectivemismatchrepair/microsatelliteinstabilityhighsolidtumors[J].JournalofHematologyOncology,,14(1):95.[2]LenzH-J,LonardiS,ZagonelV,etal.Nivolumabpluslow-doseipilimumabasfirst-linetherapyinmicrosatelliteinstability-high/DNAmismatchrepairdeficientmetastaticcolorectalcancer:Clinicalupdate[J].JournalofClinicalOncology,,38(4_suppl):11.[3]AndréT,ShiuKK,KimTW,etal.Pembrolizumabinmicrosatellite-instability–highadvancedcolorectalcancer[J].NewEnglandJournalofMedicine,,(23):-.[4]ChalabiM,FanchiLF,VandenBergJG,etal.Neoadjuvantipilimumabplusnivolumabinearlystagecoloncancer[J].AnnalsofOncology,,29(S8):viii.[5]CercekA,FernandesGDS,RoxburghCS,etal.Mismatchrepair–deficientrectalcancerandresistancetoneoadjuvantchemotherapy[J].ClinicalCancerResearch,,26(13):-.[6]PapadopoulosKP,HarbW,PeerCJ,etal.First‐in‐HumanPhaseIStudyofEnvafolimab,aNovelSubcutaneousSingle‐DomainAnti‐PD‐L1Antibody,inPatientswithAdvancedSolidTumors[J].TheOncologist,.*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇

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