直击实体瘤命门新型CART疗法有望针

　　消化系统肿瘤具有高发病率、高病死率的特点。在我国的肿瘤谱中，消化系统肿瘤占50%以上。对于消化系统肿瘤，目前最有效的手段是手术，但是一旦缺乏手术指征，就几乎没有特别有效的治疗手段。因此，亟需发展新型的治疗手段来解决这一难题。

嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T）无疑是最令人期待的治疗手段之一。这项技术近年来在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗。此外，在实体肿瘤方面如消化系统肿瘤领域也取得了一定的疗效，包括食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、胆管癌等。其中，胰腺癌和胆管癌是致命的癌症，5年生存率很低，由于传统的治疗方法不能显著提高患者的生存率，因此，CAR-T疗法是近年来研究的热点，关于这些癌症的不同靶点正在研究中。

小编今天就对CAR-T细胞治疗消化系统肿瘤的临床试验数据作一总结，以了解其安全性和有效性。

肝癌

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晚期肝癌也有救！国人专属CAR-T临床试验再现曙光！

据统计，我国原发性肝癌的发病和死亡例数占比分别占全球的54.6%和53.9%，更不幸的是，我国每年死于肝癌的约34.4万人，占世界肝癌死亡人数的55％，每一分多钟就会有一人死于肝癌。

相对于高死亡率，早期肝癌的发现比例却非常低，9成以上一经发现就已是晚期，此时已失去了手术治疗的机会，致使5年生存率仅为1%，中晚期肝癌患者的5年生存率更是低至3%。当前应用CAR-T治疗肝癌的临床试验靶点主要是GPC3（磷脂酰肌醇蛋白多糖3。

这项突破性的研究成果发表在5月5日的国际权威期刊《ClinicalCancerResearch（临床肿瘤研究）》上，在两项前瞻性I期研究中，患有晚期GPC3+HCC的成年患者（Child-PughA）在环磷酰胺和氟达拉滨诱导的淋巴清除后接受了自体CAR-GPC3T细胞疗法。主要目的是评估治疗的安全性。

截止到年7月4日，共有13例患者接受了中位值为19.9×的CAR-GPC3T细胞。所有患者均为GPC3阳性，均接受过手术治疗、局部治疗或全身性的系统治疗，都携带乙型肝炎病毒（HBV）。

其中有例患者获得部分缓解（PR），所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、4.0%和10.5%，中位生存时间（OS）为78天（39.7周）。

典型病例这两例患者生存时间分别是0.5个月（图P13）和44.个月（图P3），其中一例疾病稳定的患者至今生存期将近4年，他在入选时已有下腔静脉癌栓、右心房癌栓以及淋巴结转移，治疗后AFP（甲胎蛋白）长期维持正常水平且长期生存。无癌家园专家认为，该研究结果表明GPC3CAR-T具有很好的安全性，并且展示了初步的有效性，很有可能成为肝细胞癌的新型治疗手段。相关链接：惊艳！晚期肝癌也有救！中国人专属的CAR-T临床试验，再现曙光！

胃癌

据全国肿瘤登记中心最新数据估计，胃癌位居同期恶性肿瘤发病第位。其整体预后较差，5年生存率仅10%～30%，晚期胃癌患者5年生存率低于10%，晚期胃癌一线治疗的研究结果显示，总生存期（OS）在不断延长，但中位生存期仍在1个月左右。

为了提高胃癌的生存率，全世界范围内已广泛开展免疫治疗。目前，已经发现了一些胃癌的肿瘤标志物，并对这些标志物进行了广泛的研究。当前应用CAR-T治疗胃癌的临床试验靶点包括EpCAM、CEA、MUC1、HER和MG7。

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EpCAM（上皮细胞黏附分子）

EpCAM是一个过表达在多种肿瘤的跨膜糖蛋白，被认为是一种潜在的肿瘤干细胞标志物，有超过90%的胃癌过表达EpCAM，但是EpCAM也表达于胰腺等组织，所以针对EpCAM的单克隆抗体在临床中可引发胰腺炎，故针对EpCAM的CAR-T必须注意这样的风险。

CEA（癌胚抗原）

CEA最初发现于结肠癌和胎儿肠组织中，后被证实广泛存在于内胚叶起源的消化系统肿瘤，比如胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌。一项临床前研究显示，靶向CEA的CAR-T细胞可以诱导胃癌细胞发生凋亡。

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MUC1（黏蛋白1）

MUC1是一种跨膜黏蛋白，广泛过表达在胃癌、肝癌、胰腺癌，目前已经广泛开展了抗MUC1的CAR-T治疗临床试验。4

HER（CerbB-、ERBB、人表皮生长因子受体）

Her在大约10%的胃癌中过表达，针对Her的单克隆抗体Herceptin也已经被批准用于Her过表达的胃癌中。近期临床前研究显示，CAR-T-HER细胞对HER+的胃癌细胞具有特异性的杀伤效果。5

MG7

MG7是一种癌胚抗原的糖基化蛋白，是一种具有高特异性和敏感性的胃癌相关性抗原。目前有使用MG7靶点对胃癌进行治疗的临床试验。另外，也已经有关于MG7-CAR-T肝转移癌的临床研究正在进行。关于胃癌靶向药和免疫药如何使用请参考文章：靶向药？免疫药？不懂怎么吃？胃癌患者有这一份最全用药清单就足够了！

胰腺癌

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“老树生新花”，改良GoCAR-T技术数据惊艳

在年6月召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，BellicumPharmaceuticals公司公布了一项针对表达前列腺干细胞抗原（PSCA）的转移性胰腺癌患者的1/期临床试验数据。该公司研制的一种新型的改良GoCAR-T技术——BPX-，其安全性和活性数据都相当积极。迄今为止，BPX-的耐受性良好，剂量限制性毒性未观察到。

与BPX-相关的大多数不良事件为轻度至中度，给予或不给予支持性治疗均可得到缓解。尽管临床试验设计相对保守，但在研究初期已观察到激发生物活性的证据！在13例可评估疗效的患者中，8例（6%）病情稳定，有3例患者的肿瘤缩小10%~4%。

BPX-给药后各个患者的疗效情况

这家公司董事长兼执行官RickFair先生表明这种疗法在设计上更为有效，有望突破传统的CAR-T的局限性，更好地应对实体瘤。

GoCAR-T技术让CAR-T细胞只有在小分子药物存在时才会被激活

尽管胰腺癌是块难啃的“硬骨头”，但研究人员对此表示有充足的信心。在谈到未来的发展规划时，RickFair先生表示将继续推进胰腺癌的相关研究，并计划将该研究扩大到包括其他表达PSCA的肿瘤。其他研发管线的候选药物还包括BPX-（一款结合了诱导型MC激活开关及CaspaCIDe安全开关、靶向HER的CAR-T细胞产品）、BPX-80（双开关GoCAR-T）等。

除了上述报道的国际CAR-T突破性临床研究外，当前应用CAR-T治疗胰腺癌的临床试验靶点包括CD、EGFR、EpCAM、MUC1、CEA、HER、PSCA、mesothelin。若想了解更多CAR-T实体肿瘤的临床研究请持续

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