Keytruda引领消化道肿瘤治疗的l

　　近日，PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（K药）在国内获批单药一线治疗高微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌，使K药在国内获批适应证达到7个，在已获批上市的8个PD-(L)1免疫检查点抑制剂中仍雄踞第一。K药也是目前获批一线治疗适应证数量最多（5个）的PD-(L)1单抗，在8个国内获批上市PD-(L)1单抗中，遥遥领先。此次K药一线治疗结直肠癌的获批是其在国内的第二个消化道肿瘤治疗适应证，也是首个消化道肿瘤的一线治疗适应证，吹响了K药在国内进军消化道肿瘤的“冲锋号”！K药联合化疗一线治疗食管癌的适应证申请已于去年底递交，有望于近日获批。在全球以及中国的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗市场，K药是绝对的市场引领者，其凭借KEYNOTE-,KEYNOTE-,KEYNOTE-和KEYNOTE-研究结果彻底颠覆了晚期NSCLC治疗格局，改变了临床实践，成就了K药晚期NSCLC一线治疗的基石地位。而随着今年ASCO大会的收官，K药在消化道肿瘤领域的霸主之势也“图穷匕见”：结直肠癌的KEYNOTE-，食管癌的KEYNOTE-，胃癌的KEYNOTE-，以及肝癌的KEYNOTE-；这些首次发布或更新数据，让K药在消化道肿瘤完成一线治疗大满贯，再次领跑行业。本文也期待能从这些研究中，悟出K药赖以领跑的“领袖基因”。

传奇仍将继续的KEYNOTE-

在年的ASCO大会上，KEYNOTE-的首次中期分析结果被挑选作为最重磅的五个研究之一发布[1]。研究结果首次显示PD-1单抗单药一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌，力压6种化疗+/-靶向治疗方案（mFOLFOX，mFOLFOX6+贝伐珠单抗，mFOLFOX6+西妥昔单抗，FOLFIRI，FOLFIRI+贝伐珠单抗，FOLFIRI+西妥昔单抗），显著改善PFS，中位PFS提升一倍[1]。随后不久，基于KEYNOTE-研究，美国和欧盟的药品监管机构皆批准K药单药一线治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR的结直肠癌适应证，美国NCCN（美国国立综合癌症网络)发布的结肠癌诊疗指南（V2版）和直肠癌诊疗指南（V1版）也给与该治疗方案优先推荐；最新发布的中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南还专门单列了MSI-H/dMMR转移性结直肠癌，并给与K药单药一线治疗方案（唯一方案）I级专家推荐（证据级别1A）。毫无疑问，在MSI-H/dMMR的转移性结直肠癌治疗领域，KEYNOTE-这个具有里程碑意义的研究成就了K药，使其成为这个治疗市场公认的绝对的“领导者”。然而，KEYNOTE-并未结束其引领治疗的征程，相反，其历史使命似乎才刚刚开始。在今年的ASCO大会上，KEYNOTE-随访44个月的OS结果发布[2]，结果显示，K药组的中位OS有明显改善趋势，K药组的中位OS尚未达到，对照组中位OS36.7个月，死亡风险降低26%（HR0.74;95%CI,0.53-1.03;P=0.）。KEYNOTE-Kaplan-MeierOS曲线图[2]在36个月时，K药组仍然有61%（对照组50%）的患者存活，这部分患者活过五年的概率会很大。61%是一个蕴含无限希望的数字，因为转移性结直肠癌的5年生存率不足20%。KEYNOTE-是否会在年的ASCO或者ESMO发布4年甚至5年的OS随访数据结果？这应该是一个必然，因为这就是K药之所以能引领的根本，也是其数据持久最硬的根源。在所有评估一个肿瘤创新药临床研究的指标中，OS是金标准，然而相比中位OS,及反映其获益趋势的HR值和统计学显著性的p值，3年、4年甚至5年的OS率是最为直观的，也是患者最能听懂–也因此最有意义-的一个评估肿瘤治疗药物临床应用价值的指标。而当其它同类PD-1竞品还在尝试从PFS上升到OS作为其III期临床研究主要终点时，K药似乎已把研究和提升患者长期生存率甚至临床治愈作为自己的座右铭和奋斗目标，而且不计成本。没有哪个研究比在今年ASCO发布36个月生存率的KEYNOTE-更能诠释K药的这种不计成本。

不计成本，追寻长生存的KEYNOTE-

KEYNOTE-是一项全球多中心，随机对照、双盲的K药二线治疗经索拉非尼治疗出现疾病进展的不可切除晚期肝细胞癌的III期临床研究。在年ASCO,KEYNOTE-首次公布K药治疗组中位随访13.8个月的最终OS数据分析结果，相比于最佳维持治疗，K药治疗延长了3个月的OS（13.9个月vs10.6个月，HR，0.；P=0.），PFS也有改善（HR，0.；P=0.）[3]。该研究结果在年刊登于JournalofClinicalOncology[4]。KEYNOTE-:K药二线治疗不可切除肝癌的OS和PFS[4]虽然KEYNOTE-显示了K药二线治疗带来的OS获益趋势，但因为统计学设计原因，OS和PFS双终点未能达到预设的具有统计学意义的p值，因此KEYNOTE-曾一度令业界扼腕叹息。然而KEYNOTE-并未就此“罢手”。今年ASCO大会公布了KEYNOTE-最终数据分析之后额外随访18个月（中位随访40个月）的数据分析结果[5]，显示K药组的中位OS为13.9(11.6-16.0)个月，对照组10.6（8.3-13.5）个月，死亡风险降低23%(HR=0.77，95%CI：0.62-0.96,p=0.)；36个月的OS率28.8%（对照组17.7%）。K药组也显示长期的PFS获益，疾病进展或死亡风险降低30%(HR=0.77，95%CI：0.56-0.89,p=0.)。KEYNOTE-长期随访的OS和PFSKEYNOTE-是一个覆盖全球27个国家个中心的大型III期临床研究。在公布最终OS结果后，仍继续在这些国家和中心跟踪患者，势必需要勇气和资金投入，但是K药似乎觉得值得，因为对于医生和患者来说，这个3年总生存率的差异在临床决策上仍具有举足轻重的意义。今年5月，美国FDA组织的肿瘤专家顾问委员会全票支持FDA维持对于年加速批准K药单药二线治疗晚期不可切除肝细胞癌适应证的决定。

敢于第一个吃螃蟹的KEYNOTE-

如果KEYNOTE-和KEYNOTE-这两个单药治疗的III期临床研究凸显了K药对于追求长生存，或临床治愈的执着，那KEYNOTE-和KEYNOTE-则展示了K药敢于做第一个吃螃蟹的PD-1的勇气。年ESMO大会以LBA的形式公布了KEYNOTE-中位随访10.8个月的中期分析结果[6]，结果显示K药联合化疗（顺铂和氟尿嘧啶）一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌已达到所有设立的主要和次要终点：K药联合化疗一线治疗方案相比含铂化疗在OS、PFS、肿瘤客观缓解率（ORR）方面都显示了具有统计学意义的改善。KEYNOTE-:K药联合化疗一线治疗为全人群带来显著OS获益[6]今年ASCO发布了KEYNOTE-的中国亚组人群数据分析结果[7]，结果显示，在例中国食管癌人群（食管鳞癌占比98.1%）中，相比对照组，K药联合含铂化疗一线治疗方案可降低49%的死亡风险(HR=0.51;95%CI：0.32-0.81)。KEYNOTE-中国人群Kaplan-MeierOS[7]在本届ASCO也有多个PD-1联合化疗一线治疗晚期食管癌的研究公布结果，但K药凭借KEYNOTE-已获得全球药品监管机构的风向标美国食品药品监督管理局（FDA）的青睐，于今年3月在美国获批联合化疗用于一线治疗晚期食管癌全人群（无论PD-L1水平）；目前K药仍是全球唯一一个获批一线治疗晚期食管癌的PD-1免疫检查点抑制剂。KEYNOTE-研究于年ESMO首次公布时，医院副院长、消化内科主任，北京癌症防治学会食管癌专业委员会沈琳教授曾感叹，开展KEYNOTE-需要勇气和担当，因为引领是需要敢于承担失败风险的。“第一个去开拓、探索，“去吃‘螃蟹’的人"总是比跟随者要难的多得多，需要精细设计和考虑的方方面面问题也要多得多，所以需要承受的这种风险也比后来者要大得多。”K药联合化疗一线治疗食管癌在中国的适应证上市申请已于去年底递交；基于此次ASCO公布的KEYNOTE-中国亚组人群的数据，该适应证也有望于今年在国内获批，在K药拿下单药一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌适应证之后，成为年K药在国内全面占领消化道肿瘤治疗领域的第二座“桥头堡”。

奇袭胃癌的KEYNOTE-

今年5月5日，美国FDA加速批准K药与曲妥珠单抗和含氟嘧啶类/铂类化疗联用，一线治疗HER2阳性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者；适应证获批是基于一项全球多中心、随机对照、双盲的III期临床研究KEYNOTE-的中期分析结果。今年ASCO首次公布了该研究结果[8]，包含针对名首批入组患者的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）分析，以及对所有于年6月17日前入组接受治疗患者的安全性分析。K药治疗组的ORR达到74.4%(66.2-81.6)，对照组51.9%(43.0-60.7)；提升了22.7%（95%CI：11.2-33.7,P=0.)；11.3%的治疗组患者获得影像学的完全缓解（CR），对照组3.1%。KEYNOTE-相关疗效和安全性数据[5]K药组的3-5级不良反应发生率与对照组相仿(57.1%vs57.4%),死亡率3.2%vs4.6%,治疗终止24.4%vs25.9%5。K药是全球首个且目前唯一一个获批用于HER2阳性晚期胃癌一线治疗的PD-1，该适应证获批势必也将改写各国胃癌治疗指南，并改变当前治疗这部分患者的临床实践。

科学引领能否转化为市场领导？

毫无疑问拥有8个获批上市PD-（L）1单抗的中国是肿瘤免疫治疗竞争最激烈的市场，也是一个最为特殊的市场。当前甚至在未来5年，K药是全球免疫治疗研发的引领者，也是商业上最成功的肿瘤免疫治疗药物，是市场领导者。截至年第一季度，K药在美国已获批29个适应证，全球销售额遥遥领先排名第二的纳武利尤单抗。而且，K药的预估获批适应证将在年和年分别达到至少50个和90个[9]。但在中国，在井喷爆发的国产PD-1面前，当前拥有7个治疗适应证，5个一线治疗适应证，即将拥有第二个消化道肿瘤一线治疗适应证的K药，是否能持续领跑？科学引领能否转化为市场领导？毋庸置疑，K药引领中国的肿瘤免疫治疗市场将面对不可估量的挑战！但同样毋庸置疑的是，已有足够证据被冠以可让患者“活得久”的PD-1称谓的K药，在为患者带来长生存这个最硬的指标上，目前在国内尚无PD-1能望其项背；而其不畏失败，勇于做第一个吃螃蟹的PD-1的精神也将助其永远走在最前沿，仅被模仿，不被超越。这两个独特的“领袖基因”将助K药在医生和患者中拥有自己的一席之地，而且很难被替代，无论是在中国还是美国市场，也无论是在消化道肿瘤还是其它恶性肿瘤的治疗市场。

参考资料

[1]ThierryAndre,First-linetherapyofpembrolizumabversusstandardofcare(SOC)inmicrosatelliteinstability-high/mismatchrepairdeficientmetastaticcolorectalcancer:ThephaseIII,KEYNOTE-study.ASCO,LBA4

[2]ThierryAndreetal.,FinaloverallsurvivalforthephaseIIIKNstudy:Pembrolizumabversuschemotherapyinmicrosatelliteinstability-high/mismatchrepairdeficient(MSI-H/dMMR)metastaticcolorectalcancer(mCRC).ASCOAbstract

[3]RichardFinnetal.,ResultsofKEYNOTE-:Phase3StudyofPembrolizumabvsBestSupportiveCareforSecond-LineTherapyinAdvancedHeptocellularCarcinoma,ASCO,Abstract,OralAbstractSession

[4]FinnRS,RyooB-Y,MerleP,etal.Pembrolizumabassecond-linetherapyinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinomainKEYNOTE-:arandomized,double-blind,phaseIIItrial.JClinOncol;38:-.

[5]RichardS.Finnetal.,Pembrolizumab(pembro)versusplacebo(pbo)inpatients(pts)withadvancedhepatocellularcarcinoma(aHCC)previouslytreatedwithsorafenib:Updateddatafromtherandomized,phase3KEYNOTE-study.ASCOAbstract2

[6]KenKatoetal.,PembrolizumabPlusChemotherapyVersusChemotherapyasFirst-LineTherapyinPatientswithAdvancedEsophagealCancer:ThePhase3KEYNOTE-Study,ESMO,LBA8

[7]ZhigangLietal.,First-linepembrolizumabpluschemotherapyversuschemotherapyinpatientswithadvancedesophagealcancer:ChinesesubgroupanalysisofKEYNOTE-.ASCOAbstract

[8]YelenaY.Janjigian,etal.,PembrolizumabplustrastuzumabandchemotherapyforHER2+metastaticgastricorgastroesophagealjunction(G/GEJ)cancer:Initialfindingsoftheglobalphase3KEYNOTE-study.ASCOAbstract

[9]MerckOncologyInvestorEvent,ASCO,

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